心肌梗塞的主要病因是冠状动脉粥样硬化，极少数为冠状动脉栓塞、炎症、先天性畸形等。当冠状动脉内膜下斑块造成管腔狭窄，血流通过缓慢，心肌供血不足，在侧支循环尚未充分建立时，一旦血供进一步急剧减少或中断，使心肌严重而持久地急性缺血达1小时以上，就形成心肌梗塞。
此外，在冠状动脉粥样硬化基础上，冠状动脉内膜增厚，斑块的移动或合并出血、溃疡、钙化等使血管内膜粗糙不平，血小板易于聚集、吸附，从而使管腔内血栓形成或诱发冠状动脉持续痉挛，最终导致冠状动脉完全闭塞而发生心肌梗塞。再如休克、脱水、大出血、外科手术或严重心律失常等均可致心排出量骤降，冠脉灌注量锐减，导致心肌供血急剧减少或中断。其它如情绪过分激动、血压剧升或重体力劳动均可明显加重左心室负荷，儿茶酚胺分泌增高，心肌需氧量猛增，冠状动脉供血相对不足，也都是心肌梗塞形成的重要因素。
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