肺癌多学科治疗现状及进展研讨会纪要

　上海医学会学术会务部　上海医学会肺科学会中青年学组

中华结核和呼吸感染 1999年第9期第22卷 会议纪要

　　由上海医学会学术会务部和上海医学会肺科学会中青年学组共同主办的“肺癌多学科治疗现状及进展研讨会”，于1998年10月20日在上海市医学会召开，来自上海市各级医院的中青年医师及部分肺科学会专家和前辈共80余人参加了会议。研讨会以轻松、活泼的方式，对肺癌的治疗现状及进展进行了学术交流。

　　一、肺癌流行病学现状

　　上海瑞金医院肺科万欢英副主任对目前肺癌流行病学的现状尤其是上海市肺癌的发病情况作了中心发言：从近年资料来看，欧美等工业发达国家的肺癌发病率和死亡率仍处于递增趋势，并以每年0.5%的速度增加,如1996年美国肺癌患者数高达17万之多，近5年每年约有15万人死于肺癌。来自全国肿瘤防治研究办公室1990～1992年中国恶性肿瘤死亡抽样调查结果表明,近20年来,不论是城市或乡村恶性肿瘤发病率上升幅度最大的均是肺癌, 其中城市肺癌死亡率上升118.08%(男131.07%,女91.02%)。上海市肿瘤防治所流行病室资料表明上海市男性恶性肿瘤中肺癌已跃居首位,发病率达50.2/10万,女性肺癌的发病率也达到18/10万。据上海市肿瘤防治办公室1989～1996年的44 689例肺癌的随访资料，肺癌组织学类型男性以鳞癌为主（55.3%）,女性以腺癌为主（63.2%）。对肺癌诊断时间调查发现，患者从首次出现症状到就诊的平均时间为26.4天，而就诊到明确诊断的时间则平均达到71.8天。肺癌诊断方法，近6年来细胞学诊断率由过去的24%上升到32.4%，但组织学诊断率却有所下降。肺癌治疗方面，手术率近6年来总体水平上有所下降，而非手术患者增加。从上述调查结果看，上海地区肺癌的发病率和死亡率均呈明显上升趋势，而肺癌的总体组织学诊断率和手术率仍有待于进一步提高。这提示我们应普及肺癌基本知识，提高早期就诊率，提高肺癌规范化诊治的重要性和必要性。

　　二、肺癌多学科治疗的现状

　　上海市胸科医院韩宝惠副教授就肺癌多学科治疗的现状及进展作了中心发言，指出：支气管肺癌治疗的长期临床实践,使人们认识到支气管肺癌是一种涉及各系统的全身性疾病。因此对肺癌的治疗既要考虑到局部,更要兼顾到全身，任何一种单一治疗(如单手术、化疗、放疗)均不可能有效地提高肺癌的长期生存率,只有根据患者的组织学类型、分期、全身情况采用综合治疗的方法,才有可能取得最好的治疗效果。近年来在肺癌治疗中被普遍接受的肺癌多学科治疗的新模式也正是基于这一原则。

　　Ⅰ期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗首选手术。据上海市胸科医院对124例Ⅰ期NSCLC随机对照治疗结果的分析,Ⅰ期肺癌术后采用干扰素(100万单位/次，每周2次或加IL-2 6个月),1、2、3年生存率分别为97%、93.9%、90.3%,明显优于术后加放疗组,后者分别为93.5%、78.1%、76.2%。近年来,由于分子生物学研究的深入,对于癌基因在肺癌预后中的作用愈来愈受到重视,不少研究者对癌基因及肿瘤微血管密度在早期肺癌术后复发中的作用进行了研究。日本学者对115例Ⅰ期NSCLC研究发现:有ras基因突变的Ⅰ期肺癌5年生存率仅为53.3%，而无ras基因突变的5年生存率达83.6%。另一项研究对87例NSCLC(均为T1N0M0)研究发现肿瘤微血管密度高时,发生转移的危险性明显增加。就目前研究结果，Ⅰ期NSCLC术后以提高机体免疫机能、采用免疫治疗为宜,采用全身化疗既不能提高患者的生存期又不利于患者生活质量的提高。而对T2N0又有ras基因、p53基因突变的患者采用适当的化疗似更为安全。

　　上海市胸科医院对110例局限期小细胞肺癌(SCLC)术后化疗疗程对预后影响的研究发现:化疗疗程＞4者,生存期明显长于少于4个疗程者。美国肺癌研究组（LCSG）对Ⅱ期NSCLC(141例)术后辅助化疗与术后免疫治疗7.5年研究结果显示:术后环磷酰胺、阿霉素、顺氯氨铂（CAP）6个疗程，术后远道转移率与复发率明显低于卡介苗(BCG)免疫治疗组。因此,对手术切除“彻底”的患者目前普遍认为术后以给予4～6个疗程的化疗为宜，而对术后切(残)端阳性的患者则应在术后首先给予局部放疗或支气管腔内后装置放疗结合外照射放疗, 然后再辅以全身化疗。对病灶切除不完全的患者,术后首先采用放疗或在全身化疗一个疗程后即开始给予早期放疗,而后辅以化疗,疗程以4个以上为宜。放疗时间的选择以早期效果较好,晚期应用放疗对提高生存期没有帮助。

　　Ⅲ期肺癌包括一组病变非常复杂的患者,手术效果不佳,有些为不可手术的患者,对该组患者的治疗近年来有新的认识。Ⅲa期可手术患者的处理:对局部晚期或有同侧纵隔或隆突下淋巴结转移的Ⅲa期可手术患者,尽管能够采用手术治疗,但手术很难将病灶完全切除干净,对延长患者生存期效果较差，故目前有学者主张采取手术前治疗,包括术前给予化疗或放疗［新辅助化疗(neoadjuvant therapy）］,以控制和缩小局部病灶,提高手术切除率和生存率。1981年Skarin Frei及其同事首次报告了Ⅲ期潜在可手术患者术前化疗（新辅助化疗）的可行性及初步效果。对不可手术的Ⅲa及部分Ⅲb期NSCLC患者采用新辅助治疗是近年来肺癌治疗的最新进展,并逐渐被临床医师所接受。新辅助治疗的含义是:在明确的局部治疗前的细胞减量治疗，包括化疗或化疗加放疗,也有解释为局部治疗前的全身治疗。Rosell 1994年对60例的随机对照研究也证实手术组中位生存期为8个月，而新辅助化疗组为26个月。上述研究（近期及长期生存率）结果提示新辅助化疗对控制Ⅲ期NSCLC的局部复发及远道转移均可能有益。据Sloan-Keltting癌症中心对136例Ⅲ期NSCLC应用丝裂霉素、长春碱酰胺、顺氯氨铂（MVP）方案化疗,77%(105/136)获RR,在化疗缓解的105例中78%获得手术完全切除,这部分患者术后病理有21%获组织学完全缓解(HCR)。病理组织学完全缓解的患者5年生存率达61%，令人鼓舞。当然新辅助治疗也有其不利因素,如增加治疗费用和治疗副反应,术后病死率、并发症的发生率也相对较高;对新辅助治疗无效的患者可能会相对延误局部治疗的时间和增加治疗的难度。但多数研究材料证实:以铂类为主的化疗方案能够潜在地改变Ⅲ期NSCLC的自然病史、使病期提早,新辅助化疗后有8%～21%的患者病理检查获组织学完全缓解，部分患者生存3～5年,反映新辅助化疗对Ⅲ期NSCLC的治疗具有可取之处,利大于弊。

　　进展期(Ⅲb～Ⅳ)NSCLC选择最佳支持?化疗? 对晚期肺癌是否采用化疗?何种情况下采用化疗?采用化疗对提高生存率是否真正有效?这些问题一直为临床医师所担忧。近10余年来,由于新的有效抗癌药物不断问世,以及部分临床随机对照研究结果,使人们逐渐认识到晚期肺癌化疗的作用。1995年国外对晚期NSCLC 311例随机对照研究显示:给予化疗患者生存期明显长于最佳支持治疗组。另一对1 190例晚期肺癌的研究结果示:化疗组1年生存率可达16%～22%,据分析Ⅳ期肺癌化疗可使1年生存率较最佳支持治疗组高2～3倍。

　　三、多学科治疗中的手术治疗

　　上海市第一肺科医院外科姜格宁副主任对外科在肺癌多学科治疗中的作用及地位作了中心发言。肺癌手术治疗的指征，多数学者认为最大呼出气量占预计值的50%以上、用力肺活量占50%以上（实际值大于1 500 ml）、PaO₂大于60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)者可以耐受肺叶切除。但临床上观察到国人对肺功能的耐受性相对较好，尤其体格较瘦或伴阻塞因素的低肺功能患者可较好地耐受剖胸手术。近年来，对早期肺癌合并肺气肿患者，在施行肺叶或肺部分切除术的同时施行肺减容术，进一步扩大了肺癌手术适应证。该院对一名63岁肺癌合并重度肺气肿患者，施行左下肺叶部分切除术，同期施行右肺减容术，术前用力呼气容积(FEV)10.08 L(占预计值38%)，残气量(RV) 2.32 L，肺总量(TLC) 5.3 L，术后顺利康复，6周后复查FEV₁ 1.37 L(占预计值53%), RV 1.86, TLC 3.69 L。对肺癌的特殊类型，如肺上沟瘤以先放疗后手术为宜，肺癌胸壁侵犯有条件者可通过胸壁重建尽可能达到病灶及受侵胸壁完全切除以提高长期生存率。肺的第二个原发癌的治疗，凡有完全切除条件者应及早切除，切除范围趋向保守，以为再次手术留有余地。

　　　四、肺癌化疗新药应用现状

　　上海市纺织第二医院的秦兴国主任对近年来肺癌化疗新药作了重点介绍：（1）紫杉醇类药物：是近年来的一种重要的药物，它主要通过抑制细胞微管的解聚，使细胞有丝分裂受到阻断，达到抑制及破坏肿瘤生长的作用。泰素（taxol）及泰素帝是两个最为常用的紫杉醇类药物,对小细胞及非小细胞肺癌均有效，多数研究证实泰素与铂类药物［顺铂(DDP)、卡铂(CBP）］的联合化疗方案要优于顺铂+足叶乙甙(VP-16)方案，对NSCLC的有效率在50%左右，1年生存率在37%～54%；泰素治疗SCLC主要与DDP或CBP及VP-16联合应用，化疗的缓解率在80%～90%。1年生存率50%左右。目前在国内已有不少单位开始应用含有紫杉醇的联合化疗方案治疗肺癌，其临床疗效及毒性反应仍有待进一步观察。（2）健择（gemcitabine）：是阿糖胞苷类似物，为嘧啶类抗代谢物。Ⅰ期临床试验证明有很好的抗肿瘤作用，对NSCLC有治疗作用，毒性反应主要为骨髓抑制、转氨酶升高及流感样症状。单药化疗有效率为21%，采用含有健择的三药联合化疗有效率可达30%～60%，据报告健择对肺癌复发或对其它药物无效的患者有一定的疗效。（3）半合成生物碱类（vinorelbine，NVB）：与卡铂联合使用有增效的作用，据欧洲多中心612例NVB+DDP方案的临床研究显示：NVB+DDP的疗效优于长春酰胺(VDS)+DDP的疗效，前者的中位生存期为40周，后者为32周（P＜0.05）。（4）拓扑异构酶Ⅰ抑制剂topotecan：对SCLC及NSCLC具有抗癌作用，Ⅱ期临床试验对难治性和复发性SCLC总的有效率为39%。（5）高剂量表阿霉素(EPI)：是近年来联合化疗的又一新的抗肿瘤药物，临床试验表明，对心脏的毒性明显低于阿霉素，高剂量EPI常用剂量为100 g(145 mg/体表面积²)。一组258例SCLC应用高剂量EPI+DDP与VP-16+DDP的随机对照研究提示：高剂量EPI组的缓解率要略高于VP-16+DDP组，而两组的毒性反应基本相同。NSCLC高剂量EPI与VP-16联合缓解率为36%，其中有2例获CR。但应用高剂量EPI时仍应注意累计剂量所导致的心脏毒性，一般累计量超过450 mg/体表面积²时应注意心脏毒性。

　　五、外周血干细胞支持下的大剂量化疗

　　上海市胸科医院肺内科赵怡卓主治医师就外周血干细胞支持（PBPCS）下高剂量化疗在治疗肺癌中的应用作了重点发言。由于近年来抗肿瘤药物疗效的不断提高，及外周血干细胞移植在血液病的成功应用，使得对化疗相对敏感的实体瘤的高剂量化疗又成为研究的热点。Woll博士报告了50例外周血干细胞支持下高剂量ICE（异环磷酰胺、卡铂、鬼臼乙叉甙）与常规剂量ICE的对照研究，研究显示短期疗效：高剂量化疗组的缓解率略高于常规剂量组，而粒细胞缺乏发生率在高剂量组由于有外周血干细胞的支持，恢复时间明显短于常规剂量组，两组生存质量、精神状态、生理功能、日常生活及与肿瘤相关的症状无明显差异。生存率情况仍在随访之中。上海市胸科医院自1997年开始对13例SCLC在外周血干细胞支持下高剂量化疗进行了初步观察，在采用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）动员外周血干细胞后，采集外周血中的干细胞并保存于40℃环境下，给予高剂量CEBP（CTX、VP-16、CBP、DDP）化疗，保存的干细胞化疗后24小时输入，化疗缓解率由常规剂量的81.1%上升到高剂量的100% ，化疗所致的毒副反应在Ⅱ～Ⅲ度，无一例因化疗毒性反应过大而终止治疗，所有患者在高剂量化疗2周后，骨髓功能恢复正常。

　　六、综合医院肺癌的治疗问题

　　上海市第一人民医院呼吸内科周新主任就综合医院的肺癌治疗问题指出：肺癌患者首次就诊多数在综合医院，在明确诊断后大部分患者在综合医院进行初次治疗，近年来因肺癌住院的肺科患者呈上升趋势，以该科为例1997年肺癌住院患者为88例，而1998年1～9月共收治肺癌患者132例，在初诊肺癌77例中仅12例（16%）转外科作手术治疗，其余患者则无手术指征，主要接受以化疗为主的综合治疗。从综合医院肺癌患者治疗现况来看，存在以下主要问题：（1）学科之间联系、交流少，各学科都强调本科治疗的重要性，对患者缺乏整体性的考虑。（2）对肺癌的手术指征掌握尺度不一，包括对肺癌分期的认识、对肺功能的评价等，内外科医师存在差异。（3）化疗方案不统一。（4）化疗剂量较高时严重感染的发生率高。（5）对肺癌患者随访工作重视不够、措施不到位。建议：建立多学科定期联合讨论制度，对肺癌治疗达成共识。推行规范化肺癌治疗方案。加强信息交流，使各级医师了解新的肺癌分期方法及目前的治疗观点与方法。

　　七、多学科治疗中的放疗问题

　　上海肿瘤医院放疗科傅小龙副教授对多学科治疗中的放疗作了中心发言，指出：放疗与手术治疗均为局部治疗手段，放疗除具有局部治疗作用外，还能消除区域性亚临床病灶。近年来放疗的方法及应用范围均有所扩大。术前放疗：能缩小肿瘤，提高手术切除率，消除肿瘤周边的亚临床病灶，减少手术时医源性扩散。但随访观察局控率及长期生存率与无术前放疗组无差异。术后放疗指征为术后病理分期N1、2的患者，可提高患者局控率和长期生存率。术中放疗结合术后放化疗，可望提高中晚期肺癌患者的治疗效果。非手术治疗的放疗，近年来通过非常规分割放疗以及三维束流调强适形放疗提高了局控率和长期生存率。

　　上海医科大学呼吸病研究所蔡映云教授对研讨会作了总结，指出：此次研讨会与会者发言热烈，探讨了近些年来肺癌在多学科治疗中的新动态和存在的一些热点问题，反映上海市中青年学术骨干在肺癌多学科治疗中的工作现状和研究动态，是一次极好的交流和学习机会。他认为，制定肺癌多学科综合治疗方案应凭藉两个依据，即依据肺癌的细胞学类型、分期和生物学特性以及依据患者的整体情况和其它重要脏器的功能。在执行治疗方案时应处理好三个关系，即局部和整体的关系，疗效和毒副作用的关系及抗癌治疗和辅助治疗的关系。在考核方案时应采用三个指标，即影像学指标、生存期指标和生命质量指标。

　　通信作者：韩宝惠，上海市胸科医院肺内科，200030

(韩宝惠　蔡映云　张爱莉　整理)

收稿：1998-12-01

　　修回：1999-03-05